Aspergillus fumigatus ist ein häufig vorkommender Schimmelpilz, der bei einer guten Immunabwehr relativ harmlos ist. Bei Menschen, deren Immunsystem stark geschwächt ist – zum Beispiel nach Chemotherapien oder Knochenmarktransplantationen –, kann er jedoch schwere, auch tödlich verlaufende Infektionen verursachen. Auch in Verbindung mit einer COVID- oder Influenza-Infektion kann Aspergillus fumigatus die Lungenfunktion beeinträchtigen.
Die Infektionen manifestieren sich typischerweise als invasive pulmonale Aspergillose (IPA). Adaptive und angeborene Immunzellen, die auf A. fumigatus ansprechen, sind im endogenen Repertoire von Patienten mit IPA vorhanden, aber selten und können nicht konsequent isoliert und für eine adaptive Immuntherapie erweitert werden. Forscherinnen und Forscher aus Würzburg haben daher T-Zellen des A.-fumigatus-spezifischen chimären Antigenrezeptors (Af-CAR) gentechnisch verändert und in präklinischen Modellen in vitro und in vivo ihre Fähigkeit demonstriert, antimykotische Reaktivität zu verleihen [1].
Durch die gentechnische Veränderung wird die körpereigene Immunabwehr gegen diese Art von Schimmelpilzen besser aktiviert und effektiver geschützt. Mit den chimären Antigenrezeptoren (CAR) können die T-Zellen die spezifische Struktur des Schimmelpilzes besser erkennen und durch die Freisetzung bestimmter körpereigener Botenstoffe zerstören.
Die Entwicklung und klinische Umsetzung der CAR-T-Zelltherapien ist bei Tumorerkrankungen seit Jahren etabliert. Die Immunzellen der Patientinnen und Patienten werden umprogrammiert, um sie gezielt zur Zerstörung von Krebszellen auszustatten. Der chimäre Antigenrezeptor hilft den T-Zellen, die Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. Die T-Zellen mit den Aspergillus-fumigatus-spezifischen CARs (Af-CARs) wirken aber nicht nur direkt gegen den Pilz, sondern auch indirekt. So konnte in präklinischen Labormodellen beobachtet werden, dass die Af-CAR-T-Zellen in der Lage sind, an den Ort der Pilzinfektion zu gelangen und die Rekrutierung und Aktivierung zusätzlicher Zellen des körpereigenen Immunsystems zu kontrollieren. Insbesondere aktivieren die Af-CAR-T-Zellen Makrophagen und verstärken somit die Wirkung des Immunsystems gegen den Schimmelpilz, schreiben die Autoren.
Grössere antimykotische Wirksamkeit
Die Wissenschaftler generierten eine CAR-Targeting-Domäne AB90-E8, die ein konserviertes Proteinantigen in der Zellwand von A.-fumigatus-Hyphen erkennt. T-Zellen, die Af-CAR exprimieren, erkannten A.-fumigatus-Stämme und klinische Isolate und übten eine direkte antimykotische Wirkung gegen A.-fumigatus-Hyphen aus.
Insbesondere setzten CD8+ Af-CAR-T-Zellen Perforin und Granzyme B frei und beschädigten A.-fumigatus-Hyphen. CD8+ und CD4+ Af-CAR-T-Zellen produzierten Zytokine, die Makrophagen aktivierten, um die antimykotische Wirkung zu verstärken. In einem In-vivo-Modell von IPA in immungeschwächten Mäusen aktivierten CD8+ Af-CAR-T-Zellen angeborene Immunzellen und reduzierten die Pilzbelastung in der Lunge. Der adaptive Transfer von CD8+ Af-CAR-T-Zellen führte zu einer grösseren antimykotischen Wirksamkeit im Vergleich zu CD4+ Af-CAR-T-Zellen und zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.
Insgesamt veranschauliche die Studie das Potenzial von gentechnisch veränderten T-Zellen zur Behandlung aggressiver Infektionskrankheiten, die mit herkömmlicher antimikrobieller Therapie schwer zu kontrollieren sind, und unterstütze die klinische Entwicklung der Af-CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von IPA- Die Würzburger Forscher wollen die Af-CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von Infektionen durch Aspergillus fumigatus nun in ersten klinischen Studien umsetzen und evaluieren.
Literatur:
- CAR T cells targeting Aspergillus fumigatus are effective at treating invasive pulmonary aspergillosis in preclinical models. Journal Science Translational Medicine 2022; doi: 10.1126/scitranslmed.abh1209.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2022, 4(4): 25
HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(1): 48
Autoren
- Jens Dehn
Publikation
- INFO PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE
- HAUSARZT PRAXIS
