Am EAN-Kongress 2022 wurden im Rahmen eines Satellitensymposiums der Firma Bial die Therapieoptionen bei motorischen Fluktuationen erörtert und neue Daten zur Pharmakokinetik von Levodopa in Kombination mit dem COMT-Hemmer Opicapon vorgestellt. 

Bei Parkinson-Betroffenen kommen motorische Komplikationen häufig vor. Man unterscheidet motorische Fluktuationen (MF) und Dyskinesien. «Fluktuationen treten vor allem bei schon länger bestehender Krankheit und langjähriger Behandlung auf», erklärte Prof. Susan Fox, Direktorin der Abteilung Neurologie, University of Toronto (Kanada), «sie können aber auch Personen mit frühem Parkinson betreffen.» In einer Studie mit Parkinson-Patient:innen mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 3,3 Jahren (frühe PD) litten bereits 25% unter MF; diese waren mit einer schlechteren Lebensqualität assoziiert1.

MF entstehen wegen der pulsatilen Wirkung von Levodopa (LD). Um MF möglichst zu verhindern, sollte die LD-Dosis deshalb möglichst tief gehalten werden und die Wirkdauer sollte möglichst lange sein (continuous dopaminergic stimulation, CDS)2. Studien haben gezeigt, dass ein Therapiebeginn mit einer langwirksamen Dopaminrezeptorstimulation weniger MF zur Folge hat als die Behandlung mit LD allein3. «Dopamin-Agonisten sind aber nicht der Weisheit letzter Schluss», sagte Prof. Fox. «Einerseits besteht die Gefahr von Nebenwirkungen, andererseits ist der Benefit bezüglich Bewegungsstörungen geringer als mit Levodopa.»

Levodopa weiterhin Goldstandard

Prof. Angelo Antonini, Leiter der Abteilung für Parkinson und Bewegungsstörungen, Neurologische Klinik, Universitätsspital Padua (Italien), stellte eine Umfrage der Firma Bial vor, in der rund 800 europäische Spezialist:innen für Bewegungsstörungen zu ihrem Management von MF befragt wurden. 80% entschieden sich für eine Veränderung der LD-Gabe, 20% für eine Zugabe eines weiteren Medikaments4. Warum der Entscheid der Mehrheit nicht der beste ist, hängt mit der Physiologie der Dopamin-Ausschüttung zusammen2. Bei fortgeschrittener PD besteht kaum noch eine Dopamin-Speicherkapazität und die Peaks resp. Tiefen der LD-Plasmalevel führen rascher zu Dyskinesien und OFF-Zeiten. Für die Therapie hat dies Konsequenzen:

  • Eine Erhöhung der LD-Dosis (z.B. von 100 auf 150 mg alle 6 Stunden) ist ungünstig, weil die Plasmalevel-Peaks und das Risiko für Dyskinesien erhöht werden. 
  • Eine Erhöhung der Frequenz der LD-Gabe (z.B. von 100 mg alle 6 Stunden auf alle 4 Stunden) ist ungünstig, weil das Problem der Plasmalevel-Peaks bleibt und der Einfluss von Mahlzeiten auf den LD-Level stärker wird5

Das Ziel einer CDS sollte es also sein, sowohl sehr niedrige als auch sehr hohe LD-Plasmalevel zu vermeiden, um damit einerseits die Dauer im OFF zu reduzieren und andererseits Dyskinesien zu vermeiden, die durch hohe Plasmalevel getriggert werden6. In der STRIDE-PD-Studie hatte sich zudem gezeigt, dass motorische Komplikationen und Dyskinesien nicht mit der Dauer der LD-Therapie assoziiert sind, sondern mit der längeren Krankheitsdauer und mit höheren LD-Dosen7. Diese sollte möglichst vermieden werden.

Fazit von Prof. Antonini

  • Levodopa ist der Goldstandard für die Behandlung der PD.
  • Die Erhöhung oder Fraktionierung der LD-Dosis ist der häufigste Ansatz zur Therapie von kürzlich diagnostizierten MF.
  • Dieser Ansatz verhindert Tiefs und Peaks der LD-Plasmalevel nicht und kann damit zu einer suboptimalen LD-Wirkung oder zu Dyskinesien führen.
  • Die wichtigsten Ziele einer CDS sind die Verstärkung der LD-Wirkung mit gleichzeitiger Verhinderung von Plasmalevel-Tiefs und -Peaks.
  • Das Entstehen von Dyskinesien und MF ist mit der Krankheitsdauer und eventuell der totalen LD-Dosis assoziiert. Therapeutische Ansätze zur Limitierung der LD-Dosis sollten deshalb bevorzugt werden.

Vorteile von Opicapon (Ongentys®)

Prof. Joaquim Ferreira, Direktor des Labors für klinische Pharmakologie, Universität Lissabon (Portugal), informierte über Arzneimittel, mit denen die Wirkung von LD optimiert werden kann: Dopa-Decarboxylasehemmer (DDC-Hemmer: Carbidopa, Benserazid), Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT-Hemmer: Tolcapon, Entacapon, Opicapon) und Monoaminoxidase-B-Hemmer (MAO-B-Hemmer: Selegilin, Rasagilin, Safinamid)8. Mit der Zugabe eines DDC- und eines COMT-Hemmers zu LD (duale Hemmung) kann eine Reduktion der Plasma-Variabilität um 30-50% erreicht werden9. Die duale Hemmung ermöglicht auch eine Senkung der LD-Dosis und damit des Risikos für MF. 

In einer offenen Phase-II-Studie des Referenten (203-Trial) wurden 24 PD-Patient:innen, die täglich 500 mg LD und 125 mg Carbidopa (LD / CD) in fünf Gaben einnahmen, in zwei Gruppen eingeteilt: Die eine erhielt neu 400/100 mg LD / CD plus 50 mg/d Opicapon in fünf Gaben, die andere Gruppe 400/100 mg LD / CD plus 50 mg/d Opicapon in vier Gaben10. Bei der Einnahme in vier Gaben hoben sich die Plasmalevel-Tiefs, was die Dauer der OFF-Zeiten reduziert, es zeigten sich aber auch leicht erhöhte Plasmalevel-Spitzen. Bei der Einnahme in fünf Gaben waren die Plasmalevel-Tiefs ebenfalls erhöht, zusätzlich waren aber die Plasmalevel-Spitzen geringer als bei einer viermal täglichen Einnahme, was in Bezug auf das MF-Risiko ein Vorteil sein kann [BOX]. Im Vergleich zur Therapie ohne Opicapon sank bei Zugabe von Opicapon mit gleichzeitiger Reduktion um 100 mg/d LD / CD und viermal täglicher Einnahme der Fluktuationsindex des LD-Plasmaspiegels, und die Bioverfügbarkeit (area under the curve, AUC) von LD erhöhte sich um 27%. «Dies entspricht genau dem, was wir als Kliniker wollen», erläuterte Prof. Ferreira. 

Effekte von Opicapon auf die Levodopa(LD)-Pharmakokinetik10

Die Bioverfügbarkeit von LD ist sowohl bei viermal als auch fünfmal täglicher Gabe und Zugabe von Opicapon erhöht (area under the curve, AUC). Der Fluktuationsindex (FI) sinkt in beiden Fällen, während die minimalen LD-Plasmalevel (cmin,min) ansteigen. Die Plasmaspitzen (cmax,max) erhöhen sich bei viermal täglicher Gabe von LD / CD minimal und bei fünfmal täglicher Gabe nicht.
500/125 LD / CD (verteilt auf 5 Einnahmen), ohne Ongentys®, verglichen mit …AUCtotalcmin,mincmax,maxFI
400/100 LD / CD (verteilt auf 4 Einnahmen) + Ongentys® 1×/d+ 27%*(p=0,0003)2-fache Erhöhung*
(p=0,0016)
+ 15%
(p=0,3053)
- 10%
(p=0,1095)
400/100 LD / CD (verteilt auf 5 Einnahmen) + Ongentys® 1×/d+ 29%*(p=0,0001)2,5-fache Erhöhung*
(p=0,0001)
Keine Erhöhung
(p=0,9259)
-40%*
(p=0,0001)

* Statistisch signifikant

Noch besser waren die klinischen Resultate bei der Zugabe von Opicapon mit Reduktion um 100 mg/d LD / CD und fünfmal täglicher Einnahme. Im Vergleich zur Therapie ohne Opicapon reduzierte sich der Fluktuationsindex des LD-Plasmaspiegels um 40% und die LD-Bioverfügbarkeit (AUC) wurde um 29% erhöht. «Pharmakokinetische und klinische Resultate weisen darauf hin, dass eine fünfmal tägliche Einnahme für die Patienten vorteilhaft ist», sagte der Referent.

Um diese Ergebnisse zu überprüfen, läuft momentan die prospektive, offene Phase-IV-Studie ADOPTION: Rund 100 PD-Patient:innen mit einer drei- bis viermal täglichen LD-Therapie und einer OFF-Zeit von 1-5 Stunden täglich erhalten zusätzlich 50 mg/d Opicapon oder zusätzlich 100 mg/d LD / DDC-Hemmer11.

Fazit von Prof. Ferreira

  • Pharmakokinetische und klinische Resultate des 203-Trials zeigen, dass die Gabe von Opicapon zur LD-Therapie bei PD-Patient:innen mit beginnenden End-of-dose-MF vorteilhaft ist.
  • Obwohl die Patient:innen in dieser Studie 100 mg/d weniger LD erhielten, stieg dessen Bioverfügbarkeit bei weniger Schwankungen des Plasmaspiegels.
  • Die Zugabe von 50 mg/d Opicapon zur LD-Behandlung könnte eine Strategie darstellen, MF möglichst frühzeitig zu behandeln.

Bibliografie

  1. Hechtner MC, et al.: Quality of life in Parkinson’s disease patients with motor fluctuations and dyskinesias in five European countries. Park Rel Disord 2014; 20: 969- 974. 
  2. Fahn S: A new look at levodopa based on the ELLDOPA study. J Neural Transm Suppl 2006; 70: 419- 426.
  3. Olanow CW, et al.: Continuous Dopaminergic Stimulation as a Treatment for Parkinson’s Disease: Current Status and Future Opportunities. Mov Disord 2020; 35: 1731- 1744.
  4. Bial Market Landscape Opportunity & Attitudes and Perceptions Research – Wave 2; 2021. 
  5. Stocchi F: The levodopa wearing-off phenomenon in Parkinson’s disease: pharmacokinetic considerations. Exp Opin Pharmacother 2006; 7: 1399 -1407.
  6. Cenci MA: Presynaptic Mechanisms of l-DOPA-Induced Dyskinesia: Findings, Debate, Therapeutic Implications. Front Neurol 2014; 5: 242.
  7. Cilia R, et al.: The modern pre-levodopa era of Parkinson’s disease: insights into motor complications from sub-Saharan Africa. Brain 2014; 137: 2731- 2742.
  8. Kim HJ, et al.: Hallmarks of Treatment Aspects: Parkinson’s Disease Throughout Centuries Including l-Dopa. Int Rev Neurobiol 2017; 132: 295- 343.
  9. Tuite P, et al.: New treatment modalities in Parkinson’s disease. In Scientific Basis for the Treatment of Parkinson’s Disease, 2nd edition. Informa Healthcare, 2004.
  10. Ferreira J, et al.: Study-Design to Assess the Effect of Opicapone on Levodopa PK at Different Levodopa-Optimized Treatment Regimens. 8th EAN-Congress, June 2022; EPO008.
  11. Ferreira J, et al.: Opicapone ADOPTION study in Parkinson’s: design of a randomized prospective, open-label exploratory trial. Eur J Neurol 2021; 28(Suppl 1): 558- 752.

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Impressum

Dieser Beitrag entstand mit finanzieller Unterstützung von Bial S.A.

Berichterstattung und Redaktion: Dr. med. Eva Ebnöther

Quelle: Satellitensymposium «Tailoring motor fluctuation treatment: beyond Levodopa dose adjustment», EAN-Kongress 2022, virtuell, 26. Juni 2022. Veranstalter: Bial-Portela & Ca, S.A.

ON/JUL22/CH/101

Erstpublikation erschienen in: EAN-Special 2022; 1: 16-17 (Beilage zu BrainMag 2022; 4), medEdition.

Ongentys® (Opicapon) 50 mg Hartkapseln. Opicapon ist ein peripherer, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Indikationen: Ongentys wird angewendet als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen „End‑of‑dose“‑Fluktuationen, bei denen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann. Dosierung/Anwendung: Die empfohlene Dosis von Opicapon beträgt 50 mg einmal täglich beim Zubettgehen, mindestens eine Stunde vor oder nach Levodopa-Kombinationspräparaten einzunehmen. Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Daher ist in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Opicapon häufig eine Anpassung der Levodopa-Dosierung notwendig. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Opicapon nicht über die Niere ausgeschieden wird. Die Einnahme von Ongentys wird für Patienten mit Leberfunktionstörungen (Child‑Pugh-Klasse A, B, C) oder bei vorliegender Leberzirrhose nicht empfohlen. Kontraindikationen:Phäochromozytom, Paragangliom oder andere Katecholamin-sezernierende Neubildungen. Anamnese bei malignem neuroleptischem Syndrom und/oder nicht-traumatischer Rhabdomyolyse. Gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-A- und MAO-B-Hemmern) mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten. Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie: Ongentys ist zusätzlich zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden. Daher sind die für die Behandlung mit Levodopa geltenden Vorsichtsmassnahmen auch für Ongentys zu berücksichtigen. Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Zur Verminderung Levodopa-bedingter dopaminerger Nebenwirkungen ist es in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ongentys je nach dem klinischen Zustand des Patienten häufig notwendig, die Levodopa-Tagesdosis durch Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduktion der pro Dosis eingenommenen Menge an Levodopa anzupassen. Psychiatrische Erkrankungen: Verhaltensauffälligkeiten im Sinne einer Störung der Impulskontrolle bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen behandelt werden. Sonstiges: In Studien mit Nitrocatechol-Hemmern der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wurde über Anstiege der Leberenzyme berichtet. Bei Patienten mit fortschreitender Anorexie, Asthenie und Gewichtsabnahme innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums sollte eine umfassende ärztliche Untersuchung einschliesslich Kontrolle der Leberfunktion erfolgen. Eine Hartkapsel Ongentys enthält 148 mg Laktose und weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium. Interaktionen: Einfluss von Ongentys auf andere Arzneimittel:Durch COMT metabolisierte Arzneimittel: Opicapon kann die Metabolisierung von Arzneimitteln, die eine Katecholgruppe enthalten und durch COMT metabolisiert werden, wie z. B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamin, stören und so zu einer Verstärkung der Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Bei Anwendung von Opicapon wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, empfohlen. Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Die Kombination von Opicapon mit MAO-Hemmern könnte zur Hemmung der meisten der für die Metabolisierung der Katecholamine zuständigen Stoffwechselwege führen. Die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern zur Behandlung des Morbus Parkinson, wie z. B. Rasagilin (bis zu 1 mg/Tag) und Selegilin (bis zu 10 mg/Tag in einer Darreichungsform zum Einnehmen bzw. 1,25 mg/Tag in einer Darreichungsform zur buccalen Resorption), ist zulässig. Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon mit dem MAO-B-Hemmer Safinamid liegen keine Erfahrungen vor. Trizyklische Antidepressiva und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer: Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon und trizyklischen Antidepressiva bzw. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In-vitro Daten: In in-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurde eine geringfügige Hemmung von CYP1A2 und CYP2B6 beobachtet. Opicapon hemmte die CYP2C9-Aktivität. Keine Wechselwirkung mit den Transportern OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 und MATE2-K ist zu erwarten. Opicapon ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und OATP1B1. In-vivo Daten: Repaglinid: ein sensitives CYP2C8- und OATP1B1-Substrat ist. Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass 50 mg Opicapon im Steady State keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Repaglinid hatten. Warfarin: Nach gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Dosen von 50 mg Opicapon 1x täglich und einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin blieb die Cmax von Warfarin S und R (Substrate von CYP2C9, 3A4 und 1A2) unverändert. Einfluss anderer Substanzen auf OpicaponChinidin: In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich eine Abnahme der systemischen Opicapon-Exposition um 37 % (AUC0-tlast), wenn eine Einzeldosis 50 mg Opicapon zusammen (innerhalb 1 Stunde) mit einer Einzeldosis Chinidin (600 mg) gegeben wurde. Daher ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Notwendigkeit besteht, Inhibitoren von P-gp zusammen mit Opicapon anzuwenden, da deren gleichzeitige Gabe vermieden werden sollte. Abgabekategorie: [B]. Zulassungsinhaberin: Bial SA, Nyon. Stand der Information: Juli 2020.

Ausführliche Angaben entnehmen Sie bitte der Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch.

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