Patienten mit Multipler Sklerose erwerben eine Behinderung entweder durch schubassoziierte Verschlechterung (RAW) oder durch schubunabhängige Progression (PIRA). Eine Studie befasste sich nun mit den Fragen, wie früh die Progression im Krankheitsverlauf beginnt und inwieweit Multiple-Sklerose-Therapien die Zunahme der Behinderung verzögern können.
Es gibt zwei Hauptmechanismen, durch die Patienten mit Multipler Sklerose eine Behinderung erwerben. Die schrittweise Zunahme der Beeinträchtigung aufgrund einer unvollständigen Erholung von einem Schub, also eine schubassoziierte Verschlechterung (RAW) und ein schubunabhängiges Fortschreiten (PIRA). Während ersteres als Hauptursache für dauerhafte Behinderungen bei schubförmiger Multipler Sklerose angesehen wird, geht man davon aus, dass letzteres die Ursache für das schleichende Fortschreiten ist, das für die primär und sekundär progrediente Multiple Sklerose (PPMS und SPMS) typisch ist.
Während die Rolle klinischer Schübe bei der Diagnose unbestritten ist und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten unbestreitbar sind, wurde die Beteiligung klinischer Schübe an der Langzeitprognose in Frage gestellt. In Studien zum natürlichen Krankheitsverlauf zeigten Patienten mit und ohne Schübe ein ähnliches Fortschreiten, so dass ein gemeinsamer, von Schüben unabhängiger Mechanismus der Progression vermutet wurde. Neuere bevölkerungsbezogene Studien haben jedoch bestätigt, dass Schübe eine Rolle bei der Übergangszeit von schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) zu SPMS spielen (wobei eine schlechte Erholung von Schüben und eine hohe Häufigkeit früher Schübe die Zeit bis zum Auftreten einer progredienten Erkrankung verkürzen), bei der Akkumulation von Behinderungen sowohl bei früher als auch bei später RRMS, und sogar bei progredienter Erkrankung. Die quantitative Bedeutung von Schüben und Progression für die Akkumulation von Behinderungen in den verschiedenen Stadien der Multiplen Sklerose bedarf daher weiterer Untersuchungen.
Datenpool-Analyse unterstreicht frühen Therapiebeginn
Anhand des Novartis-Oxford-Datenpools für Multiple Sklerose (NO.MS), der alle Phänotypen der Multiplen Sklerose und der pädiatrischen Multiplen Sklerose umfasst, wurden rund 200 000 Übergänge der Expanded Disability Status Scale (EDSS) von mehr als 27 000 Patienten mit einem Follow-up von ≤15 Jahren ausgewertet. Drei Datensätze wurden analysiert: einen vollständigen Analysedatensatz mit allen Beobachtungsstudien und randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in denen Behinderung und Schübe bewertet wurden (n=27 328); alle klinischen Studien der Phase 3 (n=8346); und alle Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (n=4970). Dabei wurde die relative Bedeutung von RAW und PIRA bestimmt, die Rolle von Rückfällen auf die Verschlechterung der Gesamtbehinderung mit Andersen-Gill-Modellen untersucht und die Auswirkungen des Mechanismus der Verschlechterung und krankheitsmodifizierender Therapien auf die Zeit bis zum Erreichen von Meilenstein-Behinderungsgraden mit Hilfe von zeitkontinuierlichen Markov-Modellen beobachtet.
Es zeigte sich, dass PIRA früh im Krankheitsverlauf begann, bei allen Phänotypen auftrat und zum Hauptfaktor für die Zunahme der Behinderung in der progressiven Phase der Krankheit wurde. Schübe erhöhten das Risiko einer Verschlechterung der Gesamtbehinderung erheblich. Nach einem Jahr, in dem Schübe auftraten (im Vergleich zu einem Jahr ohne Schübe), stieg das Risiko um 31–48%. Vorbestehende Behinderungen und ein höheres Alter waren die wichtigsten Risikofaktoren für eine unvollständige Rückfallheilung. Bei mit Placebo behandelten Patienten mit minimaler Behinderung (EDSS 1) dauerte es 8,95 Jahre bis zu einer zunehmenden Einschränkung der Gehfähigkeit (EDSS 4) und 18,48 Jahre, bis sie Gehhilfe benötigten (EDSS 6). Die Behandlung der Patienten mit krankheitsmodifizierenden Therapien verzögerte diese Zeiten signifikant um 3,51 Jahre bzw. 3,09 Jahre. Bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose brauchten diejenigen, bei denen sich die Krankheit ausschliesslich aufgrund von RAW-Ereignissen verschlechterte, ähnlich lange, um die EDSS-Meilensteinwerte zu erreichen, wie diejenigen mit PIRA-Ereignissen. Die schnellsten Übergänge wurden bei Patienten mit PIRA und überlagerten Schüben beobachtet. Die Daten bestätigen, dass Schübe zur Akkumulation von Behinderungen beitragen, vor allem in der Frühphase der Multiplen Sklerose. Der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien verzögert die Zunahme von Behinderungen um Jahre, wobei das Potenzial, Zeit zu gewinnen, in den frühesten Stadien der Multiplen Sklerose am grössten ist.
Weiterführende Literatur:
- Lublin FD, Häring DA, Ganjgahi H et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain 2022; 145(9): 3147–3161.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(1): 34
