Individuelle Behandlungsstrategie unter Einsatz von Hedgehog-Inhibitoren

Für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Basalzellkarzinomen steht die zielgerichtete Therapie mit Hedgehog-Inhibitoren zur Verfügung. Patienten, die zunächst ein gutes Ansprechen zeigen, im Verlauf jedoch eine sekundäre Resistenz entwickeln, stellen eine klinische Herausforderung dar. Dies zeigt das Beispiel einer Seniorin, die drei Jahre nach Diagnose im Therapiestadium ‹Best supportive care› angelangt ist.

Bei hellhäutigen Menschen wird das durchschnittliche Lebenszeitrisiko an einem Basalzellkarzinom (BCC) zu erkranken auf 30% geschätzt [1]. Eine Metastasierung ist beim BCC sehr selten und wird mit 0,028 bis 0,55% angegeben, wobei möglicherweise nicht alle Fälle erfasst werden [2,3]. Eine überwiegende Mehrheit der BCC weist einen abnormalen Hedgehog-Signaltransduktionsweg auf [4]. Inhibitoren des Hedgehog-Signalweges ermöglichen eine zielgerichtete medikamentöse Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem und symptomatischem metastasiertem BCC, wobei sich im Verlauf Resistenzen bilden können und die Behandlungsstrategie anzupassen ist. Dr. med. Mirjam Nägeli, Oberärztin, Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, schilderte den Fall einer Patientin, welche 2019 aufgrund von Rückenschmerzen auf der Notfallstation vorstellig wurde und die weiteren Abklärungen zur Diagnose eines metastasierten BCC führten [5]. In der Folge entschied man sich für eine individualisierte Behandlungsstrategie, wobei unter anderem Vismodegib und Sonidegib zum Einsatz kamen (Kasten).

DNA-Sequenzierung: Nachweis von Mutationen im Hedgehog-Gen

Bei der 72-jährigen Patientin wurde zunächst eine Biopsie vorgenommen. «Die Histologie zeigte ein exulzeriertes basosquamöses Karzinom mit mässiggradiger Differenzierung der plattenepithelialen Komponente sowie Nachweis von nodulären und infiltrativen Basalzellkarzinomanteilen», so die Referentin [5]. In der Bildgebung zeigte sich eine Metastasierung. «Einerseits die Lymphknoten zervikal, andererseits auch multiple Knochenmetastasen, vor allem im Glenoid rechts wie auch entlang des Achsen- und Beckenskeletts» [5]. Deshalb habe die Patientin unter Knochenschmerzen gelitten, erklärte Dr. Nägeli. Bei der Patientin wurde ein von der FDA zugelassener auf ‹next generation sequencing› basierender Test durchgeführt, welcher genomische Veränderungen in über 300 krebsrelevanten Genen identifiziert. Die Analyse aus dem Primarius skapulär rechts ergab eine Tumormutationslast von etwa 20. Der Nachweis einer Mutation in dem Gen für Hedgehog bestätigte, dass es sich um ein Basalzellkarzinom handelte. Es wurde von einer Knochenmetastase vom Glenoid rechts eine Stanzbiopsie gemacht und aufgearbeitet. «Auch hier zeigt sich die Hedgehog-Mutation, also sind die Knochenmetastasen wirklich vom Basalzellkarzinom», erläuterte Dr. Nägeli [5].

Sekundäre Resistenz auf Hedgehog-Signalweg-Inhibitor

Die Patientin wurde trotz Knochenmetastasen zunächst auf der plastischen Chirurgie operiert. Es wurde eine Immuntherapie nach VAC*-Schema durchgeführt und die Patientin erhielt den Knochenstabilisator Denosumab. «Gleichzeitig wurden die symptomatischen Knochenmetastasen mit Radiotherapie behandelt und man begann mit dem Smoothened-Inhibitor Vismodegib», berichtete die Referentin [5]. Letzteren nahm die Patientin über mehr als Jahr ein. Vismodegib ist ein antineoplastischer Arzneistoff aus der Gruppe der Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren (HHI), welcher den Smoothened-Rezeptor hemmt. Unter dieser Therapie kam es initial zu einem Ansprechen und im Verlauf zu einer ‹mixed response›, weshalb man dann die Hinzugabe von Itraconazol (2 Wochen on-off-Schema) begonnen hatte. Als Nebenwirkung verlor die Patientin 14 kg an Körpergewicht. Bei den Smoothened-Inhibitoren sei das grosse Problem die Resistenz aufgrund der Smoothened-Mutation, erlärte die Referentin. Dies war der Ausgangspunkt für die Hinzugabe des Triazol-Antimykotikums Itraconazol, was auch als Hedgehog-Inhibitor wirkt, aber an einer anderen Stelle angreift und somit einen anderen Resistenzmechanismus hat. Die Referentin berichtet, dass sie damit gute Erfahrungen gemacht hätten und die Verträglichkeit im Allgemeinen gut sei, wobei man die Leberwerte regelmässig kontrollieren sollte.

* VAC = Vincristin + Actinomycin D + Cyclophosphamid oder Ifosfamid

Nächste Behandlungsschritte: Cetuximab, Cemiplimab und Switch auf weiteren Hedgehog-Inhibitor

Nach einem Jahr zeigte sich eine Progredienz und man begann eine Therapie mit Cetuximab über insgesamt sechs Monate. Cetuximab ist ein therapeutischer chimärer monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, welcher den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) blockiert. EGFR wird bei BCC exprimiert, eine EGFR-Blockade kann zu einer Rückbildung von BCCs führen [7]. Dies wurde bei der Patientin erfolgreich probiert, sie hatte insgesamt über 6–7 Monate Cetuximab erhalten und zeigte initial eine Partial response. Da als Nebenwirkung eine Hypomagnesiämie auftrat, dehnte man das Intervall der Infusionen auf zwei Wochen aus. Anschliessend wurde Cemiplimab eingesetzt [5]. Dieser anti-PD-1-Antikörper ist in der EU second-line zugelassen und weist eine Ansprechrate von ungefähr 31% auf [6]. Die Patientin zeigte initial ein gutes Ansprechen, im Verlauf zunächst eine ‹mixed response›, und dann eine Progredienz sowie als Nebenwirkung eine Myokarditis. In der Folge wurde auf den Hedgehog-Inhibitor Sonidegib umgestellt, diese Therapie wurde über einen Zeitraum von vier Monaten fortgeführt. Zum Switch von Vismodegib auf Sonidegib erklärte Dr. Nägeli, dass es zwar kaum Studien gebe, aber Sonidegib höher dosierbar sei und einzelne Arbeiten bei gewissen Mutationen auf einen Vorteil hin eines Wechsels hinweisen [5]. «Die Wirkung ist dieselbe bei beiden Präparaten, aber die Resistenzmechanismen können unterschiedlich sein, je nach Mutation», führte die Referentin aus. Schliesslich erfolgte dann die Umstellung auf eine platinbasierte Chemotherapie (4 Zyklen) und aktuell wird die Patientin nach dem «Best supportive care»-Schema behandelt [5].

Trotz Komplikationen fällt die Bilanz der Behandlung positiv aus

Die Patientin entwickelte im Verlauf eine schwere chronische, normochrome, normozytäre Anämie sowie eine Urosepsis bei Tumorstentdysfunktion links mit E.coli/rezidivierenden Harnwegsinfektionen. Ausserdem wurde im Zusammenhang mit renalen Metastasen eine akute und chronische Niereninsuffizienz festgestellt. Die EGFR-Therapie-assoziierten Nebenwirkungen umfassten neben einer schweren Hypomagnesiämie, eine Hypokalziämie, eine Hypophosphatämie sowie acneiform rash [5]. Zu den Immuntherapie-assoziierten Nebenwirkungen zählten neben einer leichten Myokarditis eine subklinische Hypothyreose und NSTEMI Typ 2 [5]. Die Myokarditis wurde mit Kortison (1 mg/kg KG) behandelt, für 2–3 Monate und im Verlauf ausschleichend. Unter den systemischen Steroiden entwickelte die Patientin ein schweres ARDS bei Pneumocystis Jirovecii-Pneumonie, wurde auf die Intensivstation verlegt und intubiert. In der Folge erholte sich die Patientin wieder und die Therapie konnte fortgesetzt werden.

Der Patientin gehe es aktuell relativ gut, wobei die subjektive Befindlichkeit besser sei als es die Bildgebungsbefunde (Röntgen, CT) vermuten lassen würden. Sie habe keine Schmerzen, wohne zu Hause und gehe längere Strecken am Rollator. Auf weitere Laboruntersuchungen würde aktuell verzichtet. Es sei erfreulich, dass es ihr nach über drei Jahren Metastasierung den Umständen entsprechend gut gehe und sie somit über den zwei Jahren Survival liegt, welche in einer 2014 publizierten Arbeit von McCusker et al. bei BCC-Patienten mit Fernmetastasen beschrieben worden war, so Dr. Nägeli [5,8].

Kongress: Hautkrebskongress/Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie

Literatur:

Dessinioti C, et al.: Photochem Photobiol 2010; 481e91.86.
Seidl-Philipp M, et al.: J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7): 1021–1043.
Rubin AI, Chen EH, Ratner D: N Engl J Med 2005; 353: 2262–2269.
Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019; 9: 33–49.
«Therapierefraktäres Basalzellkarzinom», Dr. med. Mirjam Nägeli, Deutscher Hautkrebskongress (ADO), Hannover, 15.09.2022
Stratigos AJ, et al.: Lancet Oncol 2021; 22(6): 848–857.
Stelkovics E, et al.: Histol Histopathol 2013;28(7): 941–954.
Mc Cusker M, et al.: Eur J Cancer 2014; 50: 774–783.
Amakye D, et al.: Nat Med 2014; 19: 1410–1422.
Hung QD, et al.: Oncotarget 2021; 12(20): 2089–2100.
Ramelyte E, et al.: Br J Dermatol 2021; 184(2): 359–361.